4.3  DAN基因  是作为抑癌基因，通过差示杂交检测分离出来［20］，能抑制变异细胞DNA合成。在诱导非洲蟾蜍胚胎头颅发生时，头颅诱导基因Cerebrus编码分泌性蛋白，这一过程与半胱氨酸丰富区的DAN基因相关［21］。Gremlin基因是非洲蟾蜍属DAN基因的同系物，在检测卵巢互补DNA文库（cDNA library），观察诱导副轴出现时被发现［22］，可抑制BMP2活性。虽然目前还尚未明确DAN对关节软骨和在骨性关节炎中的具体作用，但DAN家族成员成为新的BMP对抗物［23～25］。

　　5  BMP活性增效剂－xTsg （twisted gastrulation）基因

　　通过动物实验研究，在非洲蟾蜍体内发现了一种新基因——xTsg （twisted gastrulation），是BMP活性的增效剂［26］，它与BMP的结合存在着短暂时续、极小范围的分离，微量注射就可引起BMP信号表达的增强，导致非洲蟾蜍胚胎的腹侧化。

　　6  结论
　　
　　当代发生生物学有一个主流思想，就是生物在发生模式形成和形态发生过程中，受到基因的调节。例如，身体前后轴的出现受到同源盒基因（box gene）的调控；脊椎动物形态发生是BMPs及其对抗物chordin基因，和金属蛋白酶xolloid的表达模式和活动结果。因此，BMPs、BMP感受器、细胞外基质、BMP对抗物－BMP结合蛋白、BMP活性增效剂之间复杂的相互作用，是软骨形态发生的关键性因素，另外，由于BMP还与细胞外基质成分［10，27］，如硫酸乙酰肝素、肝磷脂等结合，所以必定还有许多调控因素不为人知，尚需进一步探索，为后天关节软骨破坏的再生修复提供了发生生物学实验依据。

　　【参考文献】

　　1  Reddi AH. Bone morphogenetic proteins： an unconventional approach to isolation of first mammalian morphogens. Cytokine Growth Factor Rev，1997，8：11-20.

　　2  Reddi AH. Role of morphogenetic proteins in skeletal tissue engineering and regeneration. Nat Biotechnol，1998，16：247-252.

　　3  Chen P， Carrington JL， Hammonds RG，et al. Stimulation of chondrogenesis in limb bud mesodermal cells by recombinant human BMP-2B and modulation by TGF-1 and TGF-2. Exp Cell Res，1991，195：509-515.

　　4  Luyten FP， Yu YM， Yanagishita M，et al.Natural bovine osteogenin and recombinant BMP-2B are equipotent in the maintenance of proteoglycans in bovine articular cartilage explant cultures. J Biol Chem，1992，267：3685-3691.

　　5  Chang SC， Hoang B， Thomas JT，et al. Cartilage-derived morphogenetic proteins. New members of the transforming growth factor-beta superfamily predominantly expressed in long bones during human embryonic development. J Biol Chem，1994，269：28227-28234.

　　6  Storm EE， Huynh TV， Copeland NG，et al.Limb alterations in brachypodism mice due to mutations in a new member of the TGF superfamily. Nature，1994，368：639-643.

　　7  Thomas JT， Lin K， Nandedkar M，et al. A human chondrodysplasia due to a mutation in a TGF superfamily member. Nat Genet，1996，12：315-317.

　　8  Thomas JT， Kilpatrick MW.Disruption of human limb morphogenesis by a dominant negative mutation in CDMP-1. Nat Genet，1997，17：58-64.

　　9  Heldin CH， Miyazono K，Ten Dijke P. TGF signaling from cell membrane to nucleus through Smad proteins. Nature，1997，390：465-471.

　　10  Paralkar VM， Weeks BS， Yu YM，et al.Recombinant human bone morphogenetic protein 2B stimulates PC12 cell differentiation： potentiation and binding to type IV collagen. J Cell Biol，1992，119：1721-1728.

　　11  Smith WC， Harland RM. Expression cloning of Noggin， a new dorsalizing factor localized to the Spemann organizer in Xenopus embryos. Cell，1992，70：829-840.

　　12  Zimmerman LB， Jesus-Escobar JM， Harland RM. The Spemann organizer signal Noggin binds and inactivates bone morphogenetic protein-4. Cell，1996，86：599-606.

　　13  Brunet LJ， McMahon JA， McMahon AP，et al.Noggin， cartilage morphogenesis， and joint formation in the mammalian skeleton. Science，1998，280：1455-1457.

　　14  Gazzerro E， Gangji V， Canalis E. Bone morphogenetic proteins induce the expression of Noggin， which limits their activity in cultured rat osteoblast. J Clin Invest，1998，102：2106-2114.

　　15  Abe E， Yamamoto M， Taguchi Y，et al.Essential requirement of BMPs-2/4 for both osteoblast and osteoclast formation in murine bone marrow cultures from adult mice： antagonism by Noggin. J Bone Miner Res，2000，5：663-673.

　　16  Piccolo S， Sasai Y， Lu B， et al.Dorsoventral patterning in Xenopus： inhibition of ventral signals by direct binding of chordin to BMP-4. Cell，1996，86：589-598.

　　17  Blitz IL， Shimmi O， Wunnenberg-Stapleton K，et al.Is Chordin a long-range or short-range-acting factor? Roles for BMP1-related metalloproteases in Chordin and BMP4 autofeedback loop regulation. Dev Biol，2000，223：120-138.

　　18  Scott IC， Blitz IL， Pappano WN， et al.Mammalian BMP-1/tolloid-related metalloproteinases， including novel family member mammalian tolloid-like 2， have differential enzymatic activities and distributions of expression relevant to patterning and skeletogenesis. Dev Biol，1999，213：283-300.

　　19  Wardle FC， Welch JV， Dale L. Bone morphogenetic protein 1 regulates dorsal-ventral patterning in early Xenopus embryos by degrading Chordin， a BMP-4 antagonist. Mech Dev，1999，86：75-85.

　　20  Nakamura Y， Ozaki T， Nakagawara A， et al. A product of DAN， a novel candidate tumour suppressor gene， is secreted into culture medium and suppresses DNA synthesis. Eur J Cancer，1997，33：1986-1990.

　　21  Picollo S， Agius E， Leyns L，et al.The head inducer Cerberus is a multifunctional antagonist of Nodal， BMP and Wnt signals. Nature，1999，397：707-710.

　　22  Hsu DR， Economides AN， Wang X，et al.The Xenopus dorsalizing factor Gremlin identifies a novel family of secreted proteins that antagonize BMP activities. Mol Cell，1998，1：673-683.

　　23  Stanley E， Biben C， Kotecha S，et al.DAN is a secreted glycoprotein related to Xenopus cerberus. Mech Dev，1998，77：173-184.

　　24  Pearce JJH， Penny G， Rossant J. A mouse Cerberus/Dan-related gene family. Dev Biol，1999，209：98-110.

　　25  Merino R， Rodriguez-Leon J， Macias D， et al.The BMP antagonist Gremlin regulates outgrowth， chondrogenesis and programmed cell death in the developing limb. Development，1999，126：5515-5522.

　　26  Oelgeschlager M， Larrain J， Geissert D， et al.The evolutionarily conserved BMP-binding protein twisted gastrulation promotes BMP signaling. Nature， 2000，405：757-763.

　　27  Zhu Y， Oganesian A， Keene DR，et al.Type IIA procollagen containing the cysteine rich amino propeptide is deposited in the extracellular matrix of prechondrogenic tissue and binds to TGF and BMP 2. J Cell Biol，1999，144：1069-1080.

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